Kanser Bağışıklık Tedavilerinin Ciddi Yan Etkilerini Önlemede Yeni Yaklaşım

Nadir görülen otoimmün hastalıklarla mücadele eden çocuklar veya umut vadeden yeni bağışıklık tedavileri arayan kanser hastaları olsun, daha fazla insan “sitokin fırtınası” olarak adlandırılan, genellikle ölümcül bir bağışıklık sistemi aşırı tepkisi biçimini öğreniyor.              

Sitokin fırtınalarını uzun süredir bilen klinisyenler ve bilim adamları, onları tetiklemede birçok faktörün rol oynayabileceğini ve sadece birkaç tedavinin onları yavaşlatabileceğini de biliyorlar. Şimdi, Cincinnati Children's'tan bir ekip, bağışıklık sistemimizdeki aktive edilmiş T hücrelerinden yayılan sinyalleri bozarak bazı sitokin fırtınalarını evcilleştirmede erken aşama başarısını bildirdi. 

Ayrıntılı bulgular 21 Ocak 2022'de Science Immunology'de yayınlandı. Çalışmanın üç baş yazarı var: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain ve Amanpreet Singh Chawla, PhD, hepsi daha önce Cincinnati Children's ile. Kıdemli ilgili yazar Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Profesör, İmmünobiyoloji Bölümü ve Cincinnati Children's Enflamasyon ve Tolerans Merkezi'nin Yardımcı Direktörü idi.

Pasare, "Bu keşif önemlidir, çünkü farelerde, bu tip T hücre güdümlü sitokin fırtınasında yer alan sistemik enflamatuar yolların hafifletilebileceğini gösterdik" diyor. "Farelerde kullandığımız yaklaşımın insanlar için de güvenli ve etkili olabileceğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olacak. Ama şimdi takip etmemiz gereken net bir hedefimiz var.”

Sitokin fırtınası nedir?

Sitokinler, hemen hemen her hücre tipi tarafından salgılanan küçük proteinlerdir. Düzinelerce bilinen sitokin, bir dizi hayati, normal işlevi yerine getirir. Bağışıklık sisteminde, sitokinler, T hücrelerini ve diğer bağışıklık hücrelerini istilacı virüslere ve bakterilere saldırmak ve temizlemek ve ayrıca kanserle savaşmak için yönlendirmeye yardımcı olur.

Ancak bazen, bir sitokin "fırtınası", savaşta çok fazla T hücresine sahip olmaktan kaynaklanır. Sonuç, sağlıklı dokularda aşırı, hatta ölümcül hasara neden olabilecek aşırı iltihaplanma olabilir.

Yeni araştırma, moleküler düzeyde sinyalleşme sürecine ışık tutuyor. Ekip, vücutta iltihabı tetikleyen en az iki bağımsız yolun var olduğunu bildiriyor. Dış istilacılara tepki vermek için iyi bilinen ve yerleşik bir iltihaplanma yolu olsa da, bu çalışma, "steril" veya enfeksiyonla ilgili olmayan bağışıklık aktivitesini harekete geçiren daha az anlaşılan bir yolu açıklamaktadır.

Kanser tedavisi için umut verici haber

Son yıllardaki en heyecan verici kanser bakımı gelişmelerinden ikisi, kontrol noktası inhibitörlerinin ve kimerik antijen reseptörü T hücre tedavisinin (CAR-T) geliştirilmesi olmuştur. Bu tedavi biçimleri, T hücrelerinin, daha önce vücudun doğal savunmasından kaçan kanser hücrelerini tespit etmesine ve yok etmesine yardımcı olur.

CAR-T teknolojisine dayalı birkaç ilaç, yaygın büyük B hücreli lenfoma (DLBCL), foliküler lenfoma, mantle hücreli lenfoma, multipl miyelom ve B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile mücadele eden patentlerin tedavisi için onaylanmıştır. O esnada. bir dizi kontrol noktası inhibitörü, akciğer kanseri, meme kanseri ve diğer bazı maligniteleri olan insanlara yardımcı oluyor. Bu tedaviler arasında atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) ve pembrolizumab (Keytruda) bulunur.

Bununla birlikte, bazı hastalar için bu tedaviler, haydut T hücrelerinin sürülerinin kansere olduğu kadar sağlıklı dokulara da saldırmasına izin verebilir. Cincinnati Children's'taki araştırma ekibi, bir dizi fare ve laboratuvar deneyinde, bu T hücresi davranışından kaynaklanan iltihaplanma kaynağını takip ettiğini ve bunu önlemenin bir yolunu gösterdiğini bildirdi.

Pasare, "Doğal bağışıklık sisteminde geniş bir proinflamatuar programı harekete geçirmek için efektör bellek T hücreleri (TEM) tarafından kullanılan kritik bir sinyal düğümü belirledik" diyor. "Sitokin toksisitesi ve otoimmün patolojinin, T hücresi güdümlü inflamasyonun çoklu modellerinde, bu sinyalleri ya gen düzenleme yoluyla ya da küçük moleküllü bileşiklerle bozarak tamamen kurtarılabileceğini bulduk."

Tedavi olmadan, CAR-T tedavisinin tetiklediğine benzer bir sitokin fırtınası yaşamaya teşvik edilen farelerin yüzde 100'ü beş gün içinde öldü. Ancak aktive edilmiş T hücrelerinden yayılan sinyalleri bloke etmek için antikorlarla tedavi edilen farelerin yüzde 80'i en az yedi gün hayatta kaldı.

Keşif, COVID-19 için geçerli değil

SARS-CoV-2 virüsünden ciddi enfeksiyonları olan birçok kişi de sitokin fırtınalarına maruz kaldı. Bununla birlikte, viral bir enfeksiyon tarafından tetiklenen sistemik inflamasyon ile aktive edilmiş T hücrelerinin neden olduğu bu “steril” kaçak inflamasyon formu arasında çok önemli farklılıklar vardır.

Pasare, "Viral veya bakteriyel enfeksiyon yanıtında yer almayan TEM hücreleri tarafından benzersiz şekilde indüklenen bir gen kümesi belirledik" diyor. “Bu, doğuştan gelen aktivasyonun bu iki mekanizmasının farklı bir evrimini ifade ediyor.”

Sonraki adımlar

Teoride, kanser hastalarına CAR-T tedavisi almadan önce fare çalışmalarında kullanılana benzer bir antikor tedavisi verilebilir. Ancak böyle bir yaklaşımın insan klinik deneylerinde test etmek için yeterince güvenli olup olmadığını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var.

Umut verici bir kanser tedavisi biçimini daha fazla insanın erişimine sunmanın yanı sıra, bu steril iltihaplanma yolunu kontrol etmek, FOXP3 genindeki bir mutasyonun neden olduğu IPEX sendromu da dahil olmak üzere çok nadir görülen üç otoimmün hastalıktan biriyle doğan çocuklar için yararlı olabilir; CTLA-4 geninin işlev bozukluklarından kaynaklanan CHAI hastalığı; ve LRBA genindeki mutasyonların neden olduğu LATIAE hastalığı. 

Dostu, PDF ve E-postayı Yazdır

Alakalı haberler