Mutant Kök Hücreler Gelişim Kurallarına Meydan Okuyor

Bir kek pişirdiğinizi ama tuzun bittiğini hayal edin. Eksik malzemeyle bile, hamur hala kek hamuru gibi görünüyor, bu yüzden onu fırına sokuyorsunuz ve normal bir pastaya oldukça yakın bir şey elde etmeyi umarak parmaklarınızı çaprazlıyorsunuz. Bunun yerine, tam pişmiş bir biftek bulmak için bir saat sonra geri gelirsiniz.

Kulağa pratik bir şaka gibi geliyor, ancak Gladstone Enstitülerindeki bilim adamları sadece bir geni çıkardığında, bir fare kök hücre tabağına gerçekten olan şey, bu tür şok edici dönüşümdür - kalp hücrelerine dönüşecek kök hücreler aniden beyin hücrelerinin öncülerine benzedi. Bilim adamlarının tesadüfi gözlemi, kök hücrelerin nasıl yetişkin hücrelere dönüştüğünü ve olgunlaştıkça kimliklerini nasıl koruduklarını bildiklerini düşündüklerini alt üst ediyor.

Gladstone Kardiyovasküler Hastalıklar Enstitüsü direktörü Doktora Benoit Bruneau, "Bu, hücrelerin kalp veya beyin hücreleri olma yoluna girdiklerinde nasıl rotada kaldıklarına dair temel kavramları gerçekten zorluyor" diyor. Doğa.

Geri dönüş yok

Embriyonik kök hücreler pluripotenttir - tam olarak oluşturulmuş bir yetişkin vücudundaki her hücre tipine farklılaşma veya dönüşme yeteneğine sahiptirler. Ancak kök hücrelerin yetişkin hücre tiplerini meydana getirmesi için pek çok adım gerekir. Örneğin, embriyonik kök hücreler kalp hücresi olma yolunda ilk önce, en erken embriyolarda bulunan üç ilkel dokudan biri olan mezoderme farklılaşır. Yolun ilerisinde, mezoderm hücreleri kemikleri, kasları, kan damarlarını ve atan kalp hücrelerini yapmak için dallara ayrılır.

Bir hücrenin bu yollardan birini ayırt etmeye başladıktan sonra, başka bir kader seçemeyeceği genel olarak kabul edilir.

“Pretty much every scientist who talks about cell fate uses a picture of the Waddington landscape, which looks a lot like a ski with different ski slopes descending into steep, separated valleys,” says Bruneau, who is also the William H. Younger Chair in Cardiovascular Research at Gladstone and a professor of pediatrics at UC San Francisco (UCSF). “If a cell is in a deep valley, there’s no way for it to jump across to a completely different valley.”

On yıl önce, Gladstone Kıdemli Araştırmacısı Shinya Yamanaka, MD, PhD, tamamen farklılaşmış yetişkin hücrelerin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere nasıl yeniden programlanacağını keşfetti. Bu, hücrelere vadiler arasında atlama yeteneği vermese de, farklılaşma manzarasının en üstüne bir telesiyej gibi davrandı.

O zamandan beri, diğer araştırmacılar, doğru kimyasal ipuçlarıyla, bazı hücrelerin "doğrudan yeniden programlama" adı verilen bir süreçle yakın ilişkili türlere dönüştürülebileceğini keşfettiler - tıpkı komşu kayak parkurları arasındaki ormanda bir kısayol gibi. Ancak bu vakaların hiçbirinde hücreler, büyük ölçüde farklı farklılaşma yolları arasında kendiliğinden atlayamazdı. Özellikle mezoderm hücreleri, beyin hücreleri veya bağırsak hücreleri gibi uzak tiplerin öncüleri olamazlar.

Yine de, yeni çalışmada Bruneau ve meslektaşları, sürpriz bir şekilde, kalp hücresi öncüllerinin gerçekten doğrudan beyin hücresi öncülerine dönüşebileceğini gösteriyor - eğer Brahma adlı bir protein eksikse.

Şaşırtıcı Bir Gözlem

Araştırmacılar, Brahma proteininin kalp hücrelerinin farklılaşmasındaki rolünü araştırıyorlardı, çünkü 2019'da bunun kalp oluşumuyla ilişkili diğer moleküllerle birlikte çalıştığını keşfettiler.

Fare embriyonik kök hücrelerinden oluşan bir tabakta, Brm genini (Brahma proteinini üreten) kapatmak için CRISPR genom düzenleme yaklaşımlarını kullandılar. Ve hücrelerin artık normal kalp hücresi öncülerine farklılaşmadığını fark ettiler.

“10 günlük farklılaşmanın ardından normal hücreler ritmik olarak atıyor; açık bir şekilde kalp hücreleridir” diyor, çalışmanın ilk yazarı ve Bruneau Laboratuvarı'nda görevli bilim insanı olan PhD, Swetansu Hota. "Fakat Brahma olmadan, yalnızca bir yığın hareketsiz hücre vardı. Hiç dövmek yok."

Daha fazla analizden sonra, Bruneau'nun ekibi hücrelerin atmamasının sebebinin Brahma'nın çıkarılmasının sadece kalp hücreleri için gerekli genleri kapatmakla kalmayıp, aynı zamanda beyin hücrelerinde ihtiyaç duyulan genleri aktive etmesi olduğunu fark etti. Kalp öncü hücreleri artık beyin öncü hücreleriydi.

Araştırmacılar daha sonra farklılaşmanın her adımını izlediler ve beklenmedik bir şekilde bu hücrelerin asla pluripotent duruma geri dönmediklerini keşfettiler. Bunun yerine hücreler, kök hücre yolları arasında daha önce gözlemlenenden çok daha büyük bir sıçrama yaptı.

Bruneau, "Gördüğümüz şey, Waddington manzarasının bir vadisindeki bir hücrenin, doğru koşullarla, önce zirveye geri dönmeden farklı bir vadiye atlayabileceğiydi" diyor.

Hastalık Dersleri

Bir laboratuvar kabındaki ve tüm embriyodaki hücrelerin ortamı oldukça farklı olsa da, araştırmacıların gözlemleri hücre sağlığı ve hastalığı hakkında dersler veriyor. Brm genindeki mutasyonlar, doğuştan kalp hastalığı ve beyin fonksiyonlarını içeren sendromlarla ilişkilendirilmiştir. Gen ayrıca çeşitli kanserlerde rol oynar.

"Brahma'yı çıkarmak mezoderm hücrelerini (kalp hücresi öncüleri gibi) çanaktaki ektoderm hücrelerine (beyin hücresi öncüleri gibi) dönüştürebiliyorsa, o zaman belki de Brm genindeki mutasyonlar bazı kanser hücrelerine genetik programlarını büyük ölçüde değiştirme yeteneği veren şeydir." diyor Bruneau.

Bulgular, temel bir araştırma düzeyinde de önemlidir, çünkü hücrelerin kalp yetmezliği gibi hastalık ortamlarında karakterlerini nasıl değiştirebileceğine ve örneğin yeni kalp hücrelerini indükleyerek rejeneratif tedaviler geliştirmeye ışık tutabileceklerini ekliyor.

Bruneau, "Çalışmamız ayrıca farklılaşma yollarının düşündüğümüzden çok daha karmaşık ve kırılgan olduğunu söylüyor" diyor. "Farklılaşma yollarının daha iyi bilinmesi, kısmen kusurlu farklılaşma yoluyla ortaya çıkan doğuştan kalp ve diğer kusurları anlamamıza da yardımcı olabilir."

Dostu, PDF ve E-postayı Yazdır

Alakalı haberler