HRR Gen Mutasyonlu Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri için Yeni Birinci Basamak Tedavi

Johnson & Johnson Janssen İlaç Şirketleri, metastatik kastrasyon hastalarında abirateron asetat artı prednizon ile kombinasyon halinde seçici bir poli-ADP riboz polimeraz (PARP) inhibitörü olan niraparib'in araştırma amaçlı kullanımını değerlendiren Faz 3 MAGNITUDE çalışmasının ilk sonuçlarını bugün duyurdu. spesifik homolog rekombinasyon onarımı (HRR) gen değişiklikleri olsun veya olmasın dirençli prostat kanseri (mCRPC). Radyografik ilerlemesiz sağkalıma (rPFS) yönelik son analizde, niraparib ve abirateron asetat artı prednizondan oluşan tedavi kombinasyonu, HRR gen değişiklikleri olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi. Sonuçlar, 12-17 Şubat 19 tarihleri ​​arasında San Francisco'da gerçekleşecek olan Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Genitoüriner (ASCO GU) Kanser Sempozyumunda son dakika sözlü sunumunda (Özet #2022; Sözlü Özet Oturum A) yer alacak. .

MAGNITUDE (NCT03748641), mCRPC'li hastalarda birinci basamak tedavi olarak niraparib ve abirateron asetat artı prednizon kombinasyonunun güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren, Faz 3, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmadır. MAGNITUDE çalışması, HRR gen değişiklikleri (ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2 değişiklikleri dahil) olan ve olmayan hastalarda standart bakıma göre tedavi etkisini değerlendirmek için iki bağımsız grupla kasıtlı olarak tasarlanmıştır. Prospektif olarak tanımlanmış HRR gen değişiklikleri olan hasta kohortuna 423 hasta dahil edildi; hastalar, niraparib ve abirateron asetat artı prednizon (kombinasyon kolu [n=212]) veya plasebo ve abirateron asetat artı prednizon (kontrol kolu [n=211]) kombinasyonunu almak üzere randomize edildi. =18.6]). 27 aylık medyan takipte, HRR gen değişiklikleri olan kohortun kombinasyon kolundaki hastalar, rPFS'de anlamlı bir iyileşme gösterdi ve ilerleme veya ölüm riskinde yüzde 0.73'lik bir azalma oldu (tehlike oranı [HR] 0.022; p) =1). Bu iyileşme en çok BRCA2/47 gen değişikliği olan hastalarda belirgindi; körleştirilmiş bağımsız merkezi inceleme (BICR) ile analiz edildiği üzere, rPFS için yüzde 0.53'lik bir risk azalması gözlemlendi (HR 0.001; p=36). Araştırmacı tarafından değerlendirilen rPFS'de tutarlı ancak daha büyük bir iyileşme gözlendi; bu, HRR gen değişiklikleri olan hastalarda genel olarak yüzde 0.64'lık bir risk azalması (HR: 0.002; p=50) ve BRCA1/2 genine sahip hastalarda yüzde 0.50'lik bir risk azalması gösterdi. değişiklikler (HR: 0.0006; p=XNUMX).

HRR gen değişiklikleri olmayan kohort (n=233), Ağustos 2020'de önceden tanımlanmış yararsızlık kriterlerini karşıladı ve HRR biyobelirteç negatif popülasyonunda tedavi kombinasyonundan (HR>1) hiçbir fayda göstermedi. Bu kohorta kayıt, Bağımsız Veri İzleme Komitesi'nin tavsiyesi üzerine, sonuçsuz kaldığında durduruldu. Araştırmacıların ve hastaların körlüğü kaldırıldı ve araştırmacının takdirine göre niraparib ve abirateron asetat artı prednizon ile tedaviye devam etme veya yalnızca abirateron asetat artı prednizon alma fırsatı verildi.

HRR gen değişiklikleri olan hastalarda, sitotoksik kemoterapinin başlatılmasına kadar geçen süre, semptomatik ilerlemeye kadar geçen süre ve PSA ilerlemesine kadar geçen süre dahil olmak üzere ikincil son noktalar için bu ilk ara analizde sonuçlarda klinik olarak anlamlı iyileşmeler de görüldü. Ek olarak, niraparib ve abirateron asetat artı prednizon kombinasyonuyla objektif yanıt oranı iyileştirildi. Bu ara analizde genel sağkalım verileri olgunlaşmamıştı ve tüm ikincil son noktalar için takip devam edecek.

Niraparib ve abirateron asetat artı prednizon kombinasyonunun gözlemlenen güvenlik profili, her ajanın bilinen güvenlik profiliyle tutarlıydı. HRR geninde değişiklik olan hastaların yüzde 67'sinde 3. Derece advers olaylar (AE'ler) ve yüzde 46.4'ünde büyük ölçüde anemi ve yorgunluktan kaynaklanan 4. Derece AE'ler yaşandı. Kombinasyon kolu ve kontrol kolu için ilacı bırakma oranları sırasıyla yüzde 10.8 ve yüzde 4.7 idi. Niraparib ve abirateron asetat artı prednizon kombinasyonu, Kanser Tedavisinin İşlevsel Değerlendirmesi-Prostat (FACT-P) ölçeğinde ölçülen plasebo ve abirateron asetat artı prednizon ile karşılaştırıldığında genel yaşam kalitesini de korumuştur.

BRCA1/2 gibi HRR gen değişiklikleri olan hastalarda prostat kanseri gelişme riski daha yüksektir ve BRCA ile ilişkili prostat kanseri genellikle agresiftir. mCRPC'li hastalar için uzun süreli sağkalım düşüktür ve HRR gen değişiklikleri olan hastalar daha kötü bir prognozla karşı karşıyadır ve bu hastalıkta yeni tedavilere yönelik önemli bir karşılanmamış tıbbi ihtiyaç doğurmaktadır.