Yaşlandıkça yavaşlayan bir süreci hızlandırmak, kalp krizi ve felçlerin başlıca nedeni olan ateroskleroza karşı koruma sağlayabilir. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dergisinde bugün çevrimiçi olarak yayınlanan bulgularda, Albert Einstein Tıp Fakültesi'ndeki bilim adamları, Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., farelerde, aksi takdirde bunları geliştirecek olan arter daralma plaklarını başarıyla en aza indirdiler. lezyonlar. Araştırmacılar bunu, Dr. Cuervo'nun 1993'te keşfettiği ve 2000'de adlandırdığı hücresel bir temizlik süreci olan şaperon aracılı otofajiyi (CMA) güçlendirerek yaptılar.
Gelişimsel ve moleküler biyoloji ve tıp profesörü Dr. Cuervo, “Bu araştırmada, ciddileşen ve CMA düştüğünde ilerleyen ateroskleroza karşı korunmak için CMA'ya ihtiyacımız olduğunu gösterdik - insanlar yaşlandıkça da meydana gelen bir şey” dedi. , Robert ve Renée Belfer Nörodejeneratif Hastalıklar Çalışması Başkanı ve Einstein'daki Yaşlanma Araştırmaları Enstitüsü'nün eş direktörü. "Ama aynı derecede önemli olan, artan CMA aktivitesinin aterosklerozu durdurmak ve ilerlemesini durdurmak için etkili bir strateji olabileceğini kanıtladık."
Etkileyici Bir CMA CV
CMA, hücrelerin içerdiği birçok proteini seçici olarak parçalayarak hücrelerin normal şekilde çalışmasını sağlar. CMA'da özel "şaperon" proteinleri sitoplazmadaki proteinlere bağlanır ve onları sindirilecek ve geri dönüştürülecek lizozom adı verilen enzimle dolu hücresel yapılara yönlendirir. Dr. Cuervo, CMA'da yer alan birçok moleküler oyuncunun şifresini çözmüştür ve CMA'nın, anahtar proteinleri zamanında bozunması yoluyla, glikoz ve lipid metabolizması, sirkadiyen ritimler ve DNA onarımı dahil olmak üzere çok sayıda hücre içi süreci düzenlediğini göstermiştir. Ayrıca, bozulmuş CMA'nın hasarlı proteinlerin toksik düzeylerde birikmesine, yaşlanmaya ve - sinir hücrelerinde toksik birikim meydana geldiğinde - Parkinson, Alzheimer ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunmasına izin verdiğini buldu.
Dr. Cuervo'nun başarıları, 2019 yılında Ulusal Bilimler Akademisi'ne (NAS) seçildiğinde tanındı. 1996'da NAS, yeni seçilen üyelerini, üyelerin bilimsel katkılarının altını çizecek olan özel bir Açılış Makalesini PNAS'a sunmaya davet etmeye başladı. COVID-19 pandemisine bağlı gecikmeler nedeniyle, CMA'nın ateroskleroza karşı koruyucu rolüyle ilgili bugünkü makale, Dr. Cuervo'nun PNAS'ın açılış makalesidir ve CMA'nın önemine ilişkin çalışmalarına yenilerini eklemektedir.
Plak Karşı Mücadele
Kardiyovasküler hastalık (KVH), kalp krizi ve felç nedeniyle KVH ölümlerinin %80'inden fazlası ile dünyanın önde gelen ölüm nedenidir. CVD, sırayla, genellikle ateroskleroz ile ilişkilidir: arter duvarları içinde plak (yağ, kolesterol, kalsiyum ve diğer maddelerden oluşan yapışkan bir malzeme) birikmesi. Biriken plak, arterleri sertleştirir ve daraltır, oksijenli kanın kalp kasına (kalp krizlerine yol açar), beyne (felçlere) ve vücudun geri kalanına iletilmesini engeller.
CMA'nın aterosklerozdaki rolünü araştırmak için, Dr. Cuervo ve meslektaşları, fareleri 12 hafta boyunca yağlı bir Batı diyeti ile besleyerek ve hayvanların plaktan etkilenmiş aortlarındaki CMA aktivitesini izleyerek aterosklerozu desteklediler. CMA aktivitesi başlangıçta diyetle ilgili zorluğa yanıt olarak arttı; ancak 12 hafta sonra, plak oluşumu önemliydi ve aterosklerozda arıza yaptığı ve arterlerde plak oluşumuna yol açtığı bilinen iki hücre tipinde (makrofajlar ve arteriyel düz kas hücreleri) neredeyse hiçbir CMA aktivitesi tespit edilemedi.
Dr. Cuervo, "CMA, makrofajları ve düz kas hücrelerini korumada - pro-aterosklerotik diyete rağmen normal çalışmasına yardımcı olmada - en azından bir süre için, CMA aktiviteleri temelde durana kadar çok önemli görünüyordu" dedi. CMA aktivitesinden tamamen yoksun farelere yüksek yağlı diyet verilmesinin, CMA'nın önemine dair daha da güçlü kanıtlar ürettiğini kaydetti: yine yüksek yağlı diyette olan kontrol hayvanlarındaki plaklardan yaklaşık %40 daha büyük plaklar.
Fareler ve Ayrıca Erkekler
Araştırmacılar, zayıf CMA aktivitesinin insanlarda da ateroskleroz ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar buldular. Felç geçirmiş bazı hastalar, ikinci bir inme riskini azaltmak için karotid arterlerinin plaktan etkilenen bölümlerini kaldıran karotis endarterektomi olarak bilinen cerrahi bir prosedüre tabi tutulur. Dr. Cuervo ve meslektaşları, ameliyattan sonra üç yıl boyunca takip edilen 62 ilk inme hastasının karotid arter segmentlerindeki CMA aktivitesini analiz ettiler.
Dr. Cuervo, "İlk vuruşlarını takiben daha yüksek CMA seviyelerine sahip olan hastalar hiçbir zaman ikinci bir vuruş geçirmediler, ikinci vuruşlar ise CMA aktivitesi düşük olan hemen hemen tüm hastalarda meydana geldi" dedi. "Bu, endarterektomi sonrası CMA aktivite seviyenizin ikinci bir inme riskinizi tahmin etmede ve özellikle düşük CMA'sı olan kişiler için tedaviye rehberlik etmede yardımcı olabileceğini düşündürmektedir."
CMA'yı Açmak, Aterosklerozu Ayarlamak
Çalışma, CMA'yı açmanın aterosklerozun şiddetli hale gelmesini veya ilerlemesini önlemenin etkili bir yolu olabileceğini gösteren ilk çalışmadır. Araştırmacılar, aterosklerotik, yüksek yağlı bir Batı diyeti ile beslenen farelerde CMA'yı genetik olarak "yukarı regüle etti" ve daha sonra bunları 12 hafta boyunca aynı diyetle beslenen kontrol fareleriyle karşılaştırdı. CMA ile güçlendirilmiş fareler, kontrol farelerine kıyasla belirgin şekilde düşük kolesterol seviyeleri ile büyük ölçüde iyileştirilmiş kan lipit profillerine sahipti. Genetiği değiştirilmiş farelerde oluşan plak lezyonları, kontrol farelerindeki plaklara kıyasla önemli ölçüde daha küçük ve daha hafif şiddetteydi. Neyse ki, insanların bu bulgudan yararlanmak için genetik değişikliğe ihtiyacı olmayacak.
Dr. Cuervo, "Meslektaşlarım ve ben, çoğu fare dokusunda ve insan kaynaklı hücrelerde CMA aktivitesini güvenli ve etkili bir şekilde artırmayı vaat eden ilaç bileşikleri geliştirdik" dedi. Einstein, bu temel teknoloji üzerinde fikri mülkiyet başvurusunda bulundu.
PNAS makalesinin başlığı “Ateroskleroza karşı şaperon aracılı otofajinin koruyucu rolü”. Diğer Einstein yazarları, Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita idi. Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D. ve Rajat Singh, MD Makalenin diğer ortak yazar, Hollanda'daki Maastricht Üniversitesi Tıp Merkezi'nden ve Birleşik Krallık'taki Edinburgh Üniversitesi'nden Judith C. Sluimer, Ph.D.'dir.
BU YAZIDAN ÇIKARILMASI GEREKENLER:
- Cuervo, professor of developmental and molecular biology and of medicine, the Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, and co-director of the Institute for Aging Research at Einstein.
- After 12 weeks, however, plaque buildup was significant, and virtually no CMA activity could be detected in the two types of cells—macrophages and arterial smooth muscle cells—that are known to malfunction in atherosclerosis, leading to the buildup of plaque within arteries.
- Cuervo and colleagues promoted atherosclerosis in mice by feeding them a fatty Western diet for 12 weeks and monitoring CMA activity in plaque-affected aortas of the animals.
